Técnicas de Edición Genómica en la Cardiopatía Isquémica

La terapia génica es un método de edición genómica el cual se basa en la expresión, remplazo o silenciamiento de un gen que se halle implicado en la fisiopatología de una enfermedad. El mayor obstáculo de la terapia génica se fundamenta en seleccionar al gen candidato a insertar o con el cual se desea trabajar dentro de la célula diana.
En la cardiopatía isquémica la forma en que se administra la terapia génica se fundamenta en la introducción de genes que produzcan isoformas de las proteínas denominadas "Factores de Crecimiento" especificamente del VEGF (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial), FGF (Factor de Crecimiento de los Fibroblastos) y del HGF(Factor de Crecimiento de los Hepatocitos) los cuales incrementan la Angiogénesis y disminuyen la apoptosis del tejido miocardico.
Una vez que se ha seleccionado el gen con el que se desea trabajar se procede a la construcción genómica del promotor y de potenciadores, los cuales van a ser agregados a un genoma vírico (funciona como vehículo de transporte hacia la célula receptora), ulteriormente el virus es insertado en la célula blanco y utiliza la maquinaria de transcripción de esta para transferir la copia del gen que se ha propuesto como tratamiento de la patología.
Últimos estudios han demostrado que la terapia génica que expresa las isoformas de Factores de Crecimiento cardioprotectores al ser administrada junto con terapia regenerativa de Stem Cells puede restaurar la función del corazón hasta en un 80%.

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Referencias Bibliográficas:
1) Lavu M., Gundewar S., Lefer D. Gene Therapy for Ischemic Heart Disease. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2011; 50(05): 742-750.
2) Hinkel R., Trenkwalder T., Kupatt C. Gene Therapy For Ischemic Heart Disease. Expert Opinion on Biological Therapy. 2011; 11(06): 723-737.
3) Sanz-Ruiz R., Casado A., Borlado LR., Fernádez-Santos ME., Al-Daccak R., Claus P. Et Al. Rationel and Design of a Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Intracoronary Infusion of Allogeneic Human Cardiac Stem Cells in Pattiens with Acute Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction: The Randomized Multicenter Double-Blind Controlled CAREMI Trial. Circulation Research. 2017; 121(12): 30-55.
4) Duran J., Makarewich C., Sharp T., Starosta T., Zhu F., Hoffman N. Et Al. Bone-Derived Stem Cells repair the heart after Myocardial Infarction through transdifferentiation and paracrine signalingn mechanisms. Circulation Research. 2013; 113(05): 539-552.
5) Lin YC., Ko TL., Shih YH., Anya-Lin MY., Fu TW., Hsiao HS., Hsu JY., Fu YS. Human Umbilical Mesenchymal Stem Cells Promote Recovery After Ischemic Stroke. Stroke. 2011; 42(07): 2045-2053.
6)  Genetic Science Lerning Center. Gene Therapy (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/genetherapy/

Terapia Regenerativa con Stem Cells (Células Madre) en la Cardiopatía Isquémica

En nuestro cuerpo tenemos varios tipos de células especializadas que se  han diferenciado para realizar funciones específicas y complejas; sin embargo, existen células indiferenciadas cuya función es dar lugar a otros tipos celulares especializados y específicos, regenerar los tejidos, estimular de forma paracrina a las células diferenciadas o a otras células indiferenciadas para establecer cambios fisiológicos intrincados. Éstas células se han denominado "Stem Cells" (Células Madre).

Las células madre pueden ser somáticas y embrionarias, las primeras se encuentran en embriones y fetos e inclusive en el individuo adulto y pueden dar origen a unos cuantos tipos celulares diferentes; sin embargo, las embrionarias se hallan durante el desarrollo intra-útero o en el cordón umbilical de los recién nacidos y pueden dar origen a un gran número de células o inclusive a todos los tipos celulares del cuerpo humano. En los últimos años los tratamientos con Stem Cells en la cardiopatía isquémica han logrado avances extraordinarios; estudios han demostrado que las Células madre provenientes de la médula ósea e inclusive de su corteza contribuyen a disminuir el territorio necrótico en el músculo cardíaco después de haber sufrido un infarto, mejoran la irrigación al estimular factores parácrinos como VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial), FGFb (factor de crecimiento básico de los fibroblastos) y otras sustancias. El tratamiento con Stem Cells provenientes del cordón umbilical ha demostrado delimitar el remodelamiento adverso frente a un accidente cardiovascular o cerebrovascular e inclusive regenera el miocardio por una ulterior diferenciación de las células madre en cardiomiocitos.

Células madre. CBSC: Células madre derivadas de la corteza ósea. CDC: Células Madre derivadas del tejido Cardíaco

Ecocardiografía para verificar la función del músculo cardíaco. De izquierda a derecha la primera imagen muestra un Ecocardiograma de base, la segunda un ECC después de seis semanas de inducir infarto cardíaco en ratones y dar tratamiento con CBSC, la tercera imagen un ECC después de seis semanas de inducir infarto cardíaco en ratones y dar tratamiento con CDC, la cuarta imagen corresponde al grupo de control (placebo).

La imagen muestra la regeneración del tejido muscular cardíaco después de haber sido inducido a Infarto Agudo de Miocardio y de ser tratado con CBSC.

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Referencias Bibliográficas:
1) Sanz-Ruiz R., Casado A., Borlado LR., Fernádez-Santos ME., Al-Daccak R., Claus P. Et Al. Rationel and Design of a Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Intracoronary Infusion of Allogeneic Human Cardiac Stem Cells in Pattiens with Acute Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction: The Randomized Multicenter Double-Blind Controlled CAREMI Trial. Circulation Research. 2017; 121(12): 30-55.
2) Duran J., Makarewich C., Sharp T., Starosta T., Zhu F., Hoffman N. Et Al. Bone-Derived Stem Cells repair the heart after Myocardial Infarction through transdifferentiation and paracrine signalingn mechanisms. Circulation Research. 2013; 113(05): 539-552.
3) Lin YC., Ko TL., Shih YH., Anya-Lin MY., Fu TW., Hsiao HS., Hsu JY., Fu YS. Human Umbilical Mesenchymal Stem Cells Promote Recovery After Ischemic Stroke. Stroke. 2011; 42(07): 2045-2053.
4)  Genetic Science Lerning Center. Stem Cells in Use (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/stemcells/sctoday/
5) Genetic Science Lerning Center. The Nature of Stem Cells (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/stemcells/scintro/
6) Genetic Science Lerning Center. Stem (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/stemcells/
7) www.texasheart.org . Información básica sobre las células madre (Internet). Texas Heart Institute; 2017. (Last Update: 2013 ; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: http://www.texasheart.org/Research/StemCellCenter_Esp/Informacion_basica.cfm
8) www.cancer.gov. Trasplante Alogénico de Células madre. NIH: Intituto Nacional del Cancer (USA); 2017. (Last Update: 2017 ; Last Inquiry 2017, December 17) Avaliable on: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario?cdrid=270732

ADN Recombinante dentro de la naturaleza y su utilidad en el tratamiento de la Cardiopatía isquémica

El ADN recombinante es un tipo de ADN sintético creado por la unión de dos ADN de diferentes organismos. Ésta unión o inserción de un ADN foráneo dentro de un ADN "huésped" genera como respuesta la expresión de una proteína recombinante, la cual está destinada a cambiar las características del huésped o a producir una sustancia química que coadyuve en el tratamiento de una enfermedad.
El ADN recombinante amplia la visión de la terapia génica de formas inimaginables; ésta técnica se ha utilizado para la generación de insulina sintética, de hormona del crecimiento, del factor VIII de la coagulación, etc.
La recombinación del ADN puede ocurrir de forma natural, un claro ejemplo de esto es la reproducción celular sexual (Meiosis), cuando los gametos durante la Profase I en la subfase de Paquiteno recombinan el material genético por un proceso denominado"crossing over".

La tecnología del ADN Recombinante utiliza como métodos de recombinación genética de laboratorio a la PCR y a la clonación.

Para mayor entendimiento de la técnica del ADN recombinante mira el vídeo. Para mayor información sobre la clonación da click AQUI

Dentro de la cardiopatía isquémica la tecnología del ADN recombinante ha abierto el panorama de investigación farmacológica, haciendo posible la identificación de proteínas que medien la rarefacción capilar (disminución de la superficie vascular capilar en los diversos órganos), gracias a esta tecnología en últimos estudios se ha comprobado el papel de la Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) recombinante en ratones la cual induce rarefacción capilar e interfiere con los niveles de FGF-2 el cual aumenta los niveles de EGF-1; el EGF-1 (Early Grow Factor 1 ó Factor de Crecimiento temprano 1) incrementa la angiogénesis e impide el fenómeno de rarefacción capilar que genera zonas de necrosis tisular. Como razonamiento lógico al inhibir la DPP-4 se incrementan los niveles de FGF-2 y de EGF-1 lo que mejora la perfusión del tejido cardíaco y al mismo tiempo protege al miocardio frente a zonas de microinfarto.

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Referencias Bibliográficas:
1) Suda M., Shimizu I., Yoshida Y., Hayashi Y., Ikegami R., Katsuumi G. Et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 ameliorates cardiac ischemia and systolic dysfunction by up-regulation the FGF-2/EGR-1 pathway. PLoS One. 2017; 12(08): e0182422.
2) Cho KO, Kim SK, Kim SY. Chronic Cerebral hypoperfusion and the plasticity of the posterior cerebral artery following permanent bilateral common carotid artery occlusion. Korean J Physiol Pharmacol. 2017; 21(06): 643-650.
3) Aman M., Zapata M. Lectura sistemática de artículos de ADN recombinante para estudiantes de medicina. Ed. Quito: Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Central del Ecuador, 2015. 100p; II; graf; tabs.
4) Tamay de Dios L., Ibarra C., Velasquillo C. Fundamentos de la Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR) y de la PCR en tiempo Real. Rev Medigraphic. 2013; 02(02):70-78.
5) Genetic Science Lerning Center. Cloning (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 10) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/cloning/
6) Genetic Science Lerning Center. What is Cloning (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 10) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/cloning/whatiscloning/
7) Genetic Science Lerning Center. Gen Therapy (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 10) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/genetherapy/
8) www.infobiologia.net .  El "Crossing over".  Biología; 2017.  (Last Update: 2017, July 18; Last Inquiry 2017, December 10) Avaliable on: http://www.infobiologia.net/2012/11/crossing-over.html

Pruebas moleculares para el diagnóstico de la Cardiopatía Isquémica (Southern Blot, Microarray, Hibridación In Situ)

Las técnicas como el Southern Blot, el Microarray y la Hibridación In Situ (ISH) son pruebas moleculares muy específicas; sin embargo, y aunque parezca paradójico su utilidad en el diagnóstico de la cardiopatía isquémica es limitado. El grado de limitación de estas técnicas moleculares tiene mucho que ver con su selectividad por una o varias regiones de ADN con la que se va a unir (Hibridar) y con la característica especial que tienen las cardiopatías isquémicas de ser enfermedades "multifactoriales". La base de estas técnicas de hibridación es la complementariedad de bases; es decir, se utiliza sondas de ADN o de ARN que se unirán a una cadena complementaria a las bases de la sonda (Ejm: si la sonda de ADN tiene 5'GGAA3' se unirá a una cadena complementaria de ADN 5'CCTT3')  y generarán una respuesta química o fluorescente gracias a marcadores acoplados a la sonda. 

Bajo este precedente se ha comprobado que la Hibridación In Situ toma relevancia dentro de la cardiopatía isquémica bajo la sospecha de que ésta ha sido ocasionada como entidad secundaria a una miocarditis por infección de Parvovirus B19. En este caso se toma una muestra del tejido y con una etiqueta de la subunidad 35S para una sonda de RNA antisentido del PV-B19 se transcribe In Vitro el fragmento de 2.5 kilobases Hind III/Eco RI.
El Southern Blot ha sido utilizado en los últimos años para detectar Polimorfismos de Nucléotido simple (SNP) con fuerte evidencia de un patrón autosómico dominante que condicionan la hipercolesterolemia familiar; esta entidad es producto de una deficiencia en los receptores de LDL lo que ocasiona niveles elevados de LDLc en el plasma y representa un factor de riesgo determinante de cardiopatía isquémica. Con esta técnica se buscan mutaciones del R3480P, R3527Q y del R3531C. El microarray resulta más factible que las anteriores pruebas mencionadas, debido a que contiene miles de cadenas complementarias que se hibridan, ya que como su nombre lo indica es un "chip de ADN". El microarray se utiliza para detectar cardiopatías congénitas que pueden relacionarse con patologías o variantes de las arterias coronarias y predisponer a sufrir una cardiopatía isquémica; éstas pueden ser Tetralogía de Fallot, Síndrome de Di George o deleción del 22q11.

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Referencias Bibliográficas: 
1) Liu L., Wang H., Cui C., Wu D., Li T., Fan T. Et al. Aplication of Array-Comparative genomic hibridization in Tetralogy of Fallot. Rev Medicine. 2016: 95(49); 5552.
2) Genetic Science Lerning Center. DNA Microarray (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last Update: 2013, July 15; Last Inquiry 2017, December 02) Avaliable on: http://learn.genetics.utah.edu/content/labs/microarray/
3) wikipedia.org . Southern Blot (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 02/01/2017, Ultimo Acceso: 02/12/2017. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Southern_blot
4)  Ejarque I., Real JT., Martinez-Hervas S., Chaves FJ., Blesa S., Garcia-Garcia AB. Et al. Evaluation of clinical diagnosis criteria of familial ligand defective apoB 100 and lipoprotein phenotype comparison between LDL receptor gene mutations affecting ligand-binding domain and the R3500Q mutation of the apoB gene in patients from a South European population. Transl. Res. 2014 ;151(3):162-7.
5) wikipedia.org . Chip de ADN (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 20/09/2017, Ultimo Acceso: 02/12/2017. Disponible en:https://es.wikipedia.org/wiki/Chip_de_ADN
6) wikipedia.org . Hibridación In Situ (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 30/10/2017, Ultimo Acceso: 02/12/2017. Disponible en:https://es.wikipedia.org/wiki/Hibridaci%C3%B3n_in_situ
7) Bültmann B., Kringel K., Sotlar K., Bock CT., Baba HA., Sauter M. Et al. Fatal parvovirus B19–associated myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: An endothelial cell–mediated disease. Human Pathology. 2013: 34(1); 82-85.

Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR) para determinar las Cardiopatías Isquémicas

La PCR es una técnica molecular que permite amplificar regiones especificas del DNA para facilitar su estudio y detección.

Tema: Lipoproteina A: Asociación entre su extrema elevación y sus polimorfismos genéticos con lesión cardíaca y vascular evaluadas por medio de TAC.

Objetivos: 1) Analizar a un grupo de pacientes con valores sanguineos elevados de lipoproteina A (mayor a 100mg/dl), la relación con calcificaciones cardiovasculares torácicas en valvulas cardiacas y arteriales, en arterias coronarias y en la aorta torácica. Se detecta mediante TAC.
2) Evaluar tres polimorfismos genéticos vinculados con los niveles de lipoproteina A elevada y las lesiones a nivel cardiovascular por calcificación.
Muestra: El tipo de muestra seleccionado para este estudio es la sangre obtenida por punción venosa (de 40 pacientes).

Tipo de ácido nucleico: Ácido Desoxirribonucleico (DNA)

Gen a Amplificar: El gen explorado es considerado como un determinante de los niveles de la lipoproteina A y de 5 de sus isoformas se denomina kringle IV con dominio tipo 2 (KIV-2), es el responsable de que la Lipoproteina A sea mayor a 100mg/dl. También KIV-2 se asocia con polimorfismos genéticos relacionados a la enfermedad coronaria. También se analizo la presencia del alelo G en los polimorfismos de nucléotido simple (SNP) en las regiones rs10455872 y rs2048327, consideradas como factores de riesgo para el desarrollo de la cardiopatía isquémica.

Tipo de PCR: PCR en tiempo real

Pasos de la PCR:

1. Los polimorfismos de nucléotido simple (SNP) 10455872 y rs2048327 se analizaron usando alta resolución de fusión (HRM).
2. El análisis de  la alta resolución de fusión (HRM) se realizó después de las amplificaciones.
3. El número de repeticiones fue medido por cuantificación relativa de la copia única del gen beta-actina, calibrado con el ADN de pacientes con niveles normales de Lipoproteina A, asociando un valor <1 con un número bajo de KIV-2 por repetición.

Visualización: Se llevo a cabo mediante electroforesis y tomografía axial computarizada (TAC), a través de estos dos métodos diagnósticos se pondero la calificación en los resultados del KIV-2 (por medio de la PCR utilizando la electroforesis) y de las calcificaciones cardio-vasculares (por medio de la TAC) 

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Referencias Bibliográficas:

1) Corral P., Rodriguez M., Quintana S., Quirós D., Sigismondi A. Lipoprotein a: Extreme Elevation and Genetic Polymorphism Association with Cardiac and Vascular Lesions Evaluated by Computed Tomography. Rev Argent Cardiol. 2017;85: 25-29

2) Tamay de Dios L., Ibarra C., Velasquillo C. Fundamentos de la Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR) y de la PCR en tiempo Real. Rev Medigraphic. 2013; 02(02):70-78.

3) www.webconsultas.com . PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) (Internet). España: Web Consultas revista de salud y bienestar. 2017 (Actualizado: 14/09/2017 ; Última visita: 26/11/2017) Disponible en: https://www.webconsultas.com/pruebas-medicas/pcr-13299
4) Aman M. Lectura sistemática de artículos científicos en medicina, como técnica de enseñanza aprendizaje en biología molecular. Ed. Quito: Facultad de Ciencias Medicas. Universidad Central del Ecuador, 2015. 50p; II; graf; tabs. ISBN: 978-9942-20-426-4

Pruebas de Tamizaje y Confirmatorias de la Cardiopatía Isquémica

Las pruebas de diagnóstico representan un elemento fundamental e indispensable dentro del desenvolvimiento diario del médico. Para identificar cual prueba es la más adecuada a realizar se debe tomar en cuenta la sensibilidad y especificidad del examen diagnóstico, como principal parámetro de su utilidad clínica.
Dentro de la Cardiopatía Isquémica (CI) en los últimos años se ha investigado como prueba de tamizaje la medición de la Troponina I en el suero y plasma sanguíneo. Ésta es una subunidad de una proteína que forma parte de los cardiomiocitos, los cuales al sufrir necrosis liberan su contenido proteico al torrente sanguíneo. La alta sensibilidad y especificidad de la determinación sanguínea de troponina I, incluso en etapas tempranas de la CI, le ha dado el apelativo de prueba bioquímica de los "microinfartos". Las Pruebas confirmatorias de esta patología se pueden subdividir en invasivas (I) y no invasivas (NI) . El test diagnóstico NI más usual es la ergometría (prueba de esfuerzo), este tipo de prueba juega un doble papel en el diagnóstico de la CI pudiendo ser de tamizaje y confirmatoria, y se utiliza solo si la probabilidad pretest determina que existen factores de riesgo de la patología. También existe la ecocardiografía de esfuerzo que da resultados más certeros; y en los últimos años la investigación clínica apunta hacia  la Cardioresonancia Magnética de estrés como el Gold Standard de las pruebas NI. Sin embargo el Gold Standard confirmatorio de la  CI es una prueba invasiva denominada Angiografía Coronaria.

Cardioresonancia Magnética que muestra una zona de captación de contraste tardía compatible con Necrosis cardíaca secundaria a Infarto agudo de miocardio.

Para Mayor información sobre la Cardioresonancia Magnética da click AQUI

Angiografía Coronaria en la que se muestra una oclusión de una rama conal en la salida del ventrículo derecho. 

Para la Realización de una Ergometría o una prueba de Estrés se debe tomar como referencia una probabilidad pretest intermedia.

Además de la Sensibilidad y especificidad existen otros fundamentos analíticos como los valores   predictivos (Valor predictivo positivo y Valor Predictivo negativo) para determinar la confiabilidad del método diagnostico. Para conocer más respecto al tema da click AQUI

Referencias Bibliográficas:
1) Corona J.C., Adalid D., López L., Domínguez M. Nuevas pruebas diagnósticas para la determinación de Troponina I en pacientes con Cardipatía Isquémica. Med in Mex 2015;31:551-558.
2) Rodríguez J., Maceira A., Saura D., López T., Pérez de Isla L., Barba J. Selección de lo mejor del Año 2016 en imagen cardíaca: Novedades en cardiorresonancia magnética de estrés. Rev Esp Cardiol. 2017;70(3):208-219
3) Gómez S., Li C-H., Pons G., Síndrome Coronario Agudo por oclusión de arteria conal. Rev Esp Cardiol. 2015;68(2):148.
4) Rubio R., Pacheco M., Bernal E., Bonaque J., Soto R., Castillo J. Relación entre el grososr intimomedial carotídeo y el resultado del ecocardiograma de ejercicio en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria. Rev Esp Cardiol. 2017;70(09): 781-783.
5) Heras M. Cardiopatía Isquémica en la Mujer: Presentación Clínica, Pruebas Diagnósticas y Tratamiento de los Síndromes Coronarios Agudos. Rev Esp Cardiol. 2012; 59(04): 371-381.
6) Burgos M., Manterola C. Como interpretar un Articulo sobre pruebas Diagnósticas*. Rev Chilena De Cirugia. 2010;62(03):301-308
7) www.fundaciondelcorazon.com . Ergometría (Internet). España: Fundación Española del Corazón; 2015 (Actualizado: Febrero del 2015 ; última visita: 19/11/2015) Disponible en: http://www.fundaciondelcorazon.com/informacion-para-pacientes/metodos-diagnosticos/ergometria.html
8)www.fundaciondelcorazon.com . Resonancia Magnética Cardiaca (Internet). España: Fundación Española del Corazón; 2015 (Actualizado: Febrero del 2015 ; última visita: 19/11/2015) Disponible en: http://www.fundaciondelcorazon.com/informacion-para-pacientes/metodos-diagnosticos/resonancia-magnetica-cardiaca.html
9) medlineplus.gov . Ecocardiografía de Esfuerzo (Internet). U.S: National Library of Medicine; 2017 (Actualizado 06/11/2017 ; última visita 19/11/2017) Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/007150.htm
10) medlineplus.gov . Angiografía Coronaria (Internet). U.S: National Library of Medicine; 2017 (Actualizado 06/11/2017 ; última visita 19/11/2017) Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/003876.htm

Alteraciones de la Epigenómica en la Cardiopatía Isquémica

La epigenética es un conjunto de mecanismos que regulan la expresión genética sin intervenir directamente sobre la secuencia del DNA. Por ejemplo, la metilación del DNA (un mecánismo bioquímico) ha demostrado en estudios recientes estar asociado al Infarto Agudo de Miocardio. Se ha encontrado fuerte evidencia de que el DNA metilado (ubicado en regiones reguladoras de los genes) en cg07786668 del gen ZFHX3 y en cg 17218495 del gen SMARCA4 (sitios de las islas CpG de regiones no codificantes) influyen en la patología de la Cardiopatía Isquémica. Otro mecanismo de control epigenético son los ncRNAs (RNAs no codíficantes), los cuales no codifican para proteínas pero se encuentran relacionados con procesos de regulación de los procesos genómicos. Se ha relacionado con el infarto agudo de miocardio al miRNA-29 (un micro RNA/parte de los ncRNA), el cual modula la expresión de genes que favorecen la fibrosis cardíaca, como FBN1 (fibrilina 1), ELN (elastina), Colágeno alfa 1 y 2, etc. También se han relacionado a la patología los miRNA-126, 92 y 143/145.
Existen factores ambientales como los hábitos tabáquicos, el sedentarismo y una dieta rica en grasas que predisponen a Cardiopatías isquémicas. Se han relacionado co-morbilidades como la Diabetes Mellitus y enfermedades inflamatorias con ésta patología cardíaca.

 

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En una madre embarazada, tres generaciones (la madre, el hijo, las gónadas del hijo) están directamente expuestas a las mismas condiciones ambientales al mismo tiempo. El efecto epigenético puede durar hasta la cuarta generación y está heredabilidad no se debe a una exposición directa.

¿Qué es la Epigenética? Explicación sorprendente! de diferencias en gemelos.

Referencias Bibliográficas:
1) Nakatochi M., Ichihara S., Yamamoto K., Naruse K., Yokota S., Asano H., Et Al. Epigenome-Wide Assosiation of myocardial infarction with DNA methylation sites at loci related to cardiovascular disease. Clinical Epigenetics. 2017; 9:54.
2) Elia L., Condorelli G. RNA (Epi)genetics in cardiovascular diseases. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2015: 89; (Part A) 11-16.
3) Ridker P., Everett B., Thuren T., Mcfadven J., Chan W., Ballantyne C. Et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease.N Engl J Med. 2017; 377: 1119-1131.
4) Shihao Z., Xia Y., Zhang F., Xion Z., Li Y., Yan W., Et al. Nucleostemin Dysregulation contributes to ischemic vulnerability of diabetic hearts: Role of Ribosomal biogenesis. Journal of Molecular and cellular Cardiology. 2017; 108: 106-113
5) Genetic Science Lerning Center. Epigenética (Internet). Utah: Genetic Science Lerning Center; 2013. (Last update: 2013, July 15 ; Last inquiry 2017, November 12) Retrived: http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/
6) revistageneticamedica.com . Epigenética (Internet). Valencia, España. Revista genética médica ; 2016 (última actualización: 2016 ; ultima revisión 12/11/2017) Recuperado de: https://revistageneticamedica.com/epigenetica/
7) ncbi.nlm.nih.gob . ZFHX3 Zinc Finger homeobox 3 (Internet). U.S: ncbi.nlm.nih.gob; 2017 ( Updated: 2017, November 5 ; Last inquiry 2017, November 12) Avaliable:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/463
8) ncbi.nlm.nih.gob . SMARCA4 SWI/SNF, Matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (internet).  U.S: ncbi.nlm.nih.gob; 2017 ( Updated: 2017, November 8 ; Last inquiry 2017, November 12) Avaliable: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6597
9) Wikipedia.org . Islas CpG (internet). Wikipedia: 2017 (Actualizado 25/10/2017 ; Revisado 12/11/2017) Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Islas_CpG
10) Wikipedia.org. ARN no codificante (Internet). Wikipedia: 2017 (Acualizado 06/09/2017 ; Revisado 12/11/2017) Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/ARN_no_codificante

Alteraciones de la Traducción en la Cardiopatía Isquémica

La cardiopatía isquémica es una patología de origen multifactorial, en esta premisa radica la difícil dilucidación de sus mecanismos géneticos-moleculares; sin embargo existen estudios en busca de dianas terapéuticas encaminados en especificar estos complejos mecanismos, en esta ocasión citaremos dos de ellos.
1) Una de las partes esenciales de la traducción son los ribosomas, los cuales representan la maquinaria de la síntesis proteica . El ribosoma es un complejo celular formado por proteinas y rRNA el cual dirige el alargamiento de un polipeptido para formar una proteina. En estudios recientes se ha ligado a la Nucleostemina (NS) con efectos cardioprotectores frente a la isquemia cardíaca, la NS es una proteína nucleolar que controla la biogenesis ribosomal. Un incremento en la expresión de NS despues de haber sometido a isquemia cardiaca a modelos animales evidencio un mejor funcionamiento ribosomal y una reducción en la apoptosis de los cardiomiocitos.
2) Se estudia variantes de genes que producen la perdida de la función de la proteína codificada. Ejm: al perder su función la proteína GPTL4 (homóloga a su gen) disminuye el riesgo de una cardiopatía isquémica por disminución de los niveles de triglicéridos.

Referencias Bibliográficas:
1) Elosua R., Sayols-Baixeras S. Genética de la cardiopatía isquémica: del conocimiento actual a las implicaciones clínicas. Rev Esp Cardiol. 2017; 70: 754-62.
2) Shihao Z., Xia Y., Zhang F., Xion Z., Li Y., Yan W., Et al. Nucleostemin Dysregulation contributes to ischemic vulnerability of diabetic hearts: Role of Ribosomal biogenesis. Journal of Molecular and cellular Cardiology. 2017; 108: 106-113
3) Lodish H., Et. al. Biología molecular y celular. 7ma Ed. Ciudad Autonoma de Buenos Aires: Medica Panamericana, 2016.

Alteraciones de la Transcripción en la Cardiopatía Isquémica

El infarto agudo de miocardio es uno de los tres tipos de cardiopatía isquémica, las consecuencias de esté tipo de isquemia cardíaca como fibrosis del tejido muscular se han asociado a "alteraciones en la transcripción". Para ser mas precisos se habla de la reactivación del factor de transcripción TBOX 1, frente a un episodio de estrés cardíaco, esté factor es una proteína presente en la vida embrionaria perteneciente a una familia de factores de transcripción que tienen un dominio de unión específico al DNA conocido como caja T, cuya secuencia consenso es 5' -TCACACCT- 3'. Estudios recientes demuestran un incremento  cuantitativo tanto del factor de transcripción específico TBOX 1 como de su proteína homóloga en la zona infartada del corazón. Este incremento significativo se ha correlacionado con la promoción de mecanismos específicos de fibrosis en el tejido afectado. Esto se ha demostrado gracias a la experimentación farmacológica en modelos animales, al reducir la transcripción y la producción de la proteína TBOX 1 con el antimineralocorticoideo esplerenona se ha logrado disminuir el remodelado adverso fibrótico y el daño secundario al infarto agudo de miocardio hasta en un 35%.

              Examen histológico del grupo de control                      Examen histológico del grupo              Examen histológico del grupo                     (sin infarto agudo de miocardio)                           sin tratamiento expuesto a infarto          tratado expuesto a infarto
El medicamento eplerenona (antimineralocorticoideo) reduce la expresión del TBX 1 y se cree que por lo tanto la reducción de este factor de transcripción reactivado contribuye a disminuir la fibrosis del tejido cardíaco.

 

Referencias bibliográficas:

1) Sanchéz J. , Lax A. , Asensio MC. , Fernández MJ. , Caballero L. , Navarro M. , Et. Al. Factor de Transcripción TBX1 en el remodelado cardíaco asociado a infarto de miocardio. Rev Esp Cardiol. 2016; 69(11): 1042-50.

2) Wilson V. , Conlon F. The T-box family. Genome biology. 2002; 3(6): reviews3008.1-reviews3008.7. 

3) khanacademy.org . Factores de la Transcripción (sede web). Khan Academy: khanacademy.org: 2016 (Actualizado 10/05/2016 ; Acceso: 29/10/2017) Disponible en: https://es.khanacademy.org/science/biology/gene-regulation/gene-regulation-in-eukaryotes/a/eukaryotic-transcription-factors

4)isquemia.org. Isquemia. Barcelona, España. David Lorenziana Martines: 2014 (Actualizada:2017 ; Acceso 29/10/2017) Disponible en: http://www.fundaciondelcorazon.com/informacion-para-pacientes/enfermedades-cardiovasculares/cardiopatia-isquemica.html

Alteraciónes de la Replicación (Genómica) en la Cardiopatía Isquémica

Si bien es cierto la cardiopatía isquémica tiene un origen multifactorial con primordial relación ambiental (estilo de vida), también se ha logrado reconocer alteraciones genéticas en cohortes de personas sometidas a estudios con marcadores genéticos. De esta manera se ha logrado identificar una deleción (perdida de un segmento de un cromosoma) de 21 bases en el gen MEF2A localizado en el cromosoma 15 (15q26.3) que segregaba en forma dominante la Cardiopatía Isquémica. De igual manera se ha logrado identificar un locus en el cromosoma 13 de un haplotipo en el gen ALOX5AP que se relaciona con un riego elevado de infarto agudo de miocardio.

                                                                                                       

                                                                     

Las alteraciones en la replicación del DNA frente a estas variantes en los genes son lógicas, debido primordialmente a que una alteración en el número o la secuencia de pares de bases de un segmento especifico de DNA (gen) replicara el mismo déficit a su cadena complementaria, ocasionando dos duplex hijas del DNA duplex parental que presentan la alteración original del DNA madre.

Referencias Bibliográficas:

1) Elosua, R. , LLuis, C. , Lucas, G. Estudio del componente genético de la cardiopatía isquémica: de los estudios de ligamiento al genotipado integral del genoma. Rev. Esp. Cardiología Supl. 2009. Vol 9. Págs: B24-B38. 

2) www.fundacióndelcorazón.com . Herencia Gnética (Fundación Española del Corazón). Fundacióndelcorazon.com . 2015 (Actualizada: 10/10/2015; Acceso: 22/10/2017) Disponible en: http://www.fundaciondelcorazon.com/prevencion/riesgo-cardiovascular/herencia-genetica.html

¿Qué es la Cardiopatía Isquémica?

La Cardiopatía Isquémica es una disminución del aporte sanguíneo al tejido muscular cardíaco (miocardio). Esté descenso en la perfusión tisular reduce el metabolismo muscular por la falta de oxigeno y nutrientes, debido a esto se generan y acumulan grandes cantidades de ácido láctico, lo que provoca la sensación de dolor característica de esta patología.

Existen tres tipos de cardiopatía isquémica: angina de pecho estable, infarto agudo de miocardio y angina de pecho inestable. Está patología se debe principalmente a la arterioesclerosis y a la ateroesclerosis, existen factores de riesgo para la enfermedad determinados por la investigación Framingham como tabaquismo, alcoholismo, hipertensión arterial, etc.

Para mayor información de los factores de riesgo de la cardiopatía isquémica dar un click AQUI.






Referencias bibliográficas:
1) Hall, J. Guyton y Hall Tatado de Fisiología Médica. 13ra Ed. Barcelona-España. Elsevier: 2016
2) Moore,K. Et. al. Anatomía con orientación clínica. 7ma Ed. Philadelphia. Wolters Kluwer, Lippincott Williamns and Wilkins: 2013.
3) framinghamheartstudy.org . Framingham Heart Study. Framingham Heart Study: 2017 (Actualizada: 2017, Ultimo Acceso: 14/10/2017) Disponible en: https://www.framinghamheartstudy.org/about-fhs/about-spanish.php
4) isquemia.org . Isquemia. Barcelona, España. David Lorenziana Martinez: 2014 (Actualizada: 2017, Ultimo Acceso: 14/10/2017) Disponible en: http://isquemia.org/cardiopatia-isquemica/
5) fundaciondelcorazón.com . Cardiopatía Isquémica (Fundación Española del Corazón). Funadación Española del Corazón: 2015 (Actualizada: Febrero del 2015, Ultimo Acceso: 14/10/2017) Disponible en: http://www.fundaciondelcorazon.com/informacion-para-pacientes/enfermedades-cardiovasculares/cardiopatia-isquemica.html
6) wikipedia.org . Estudio de Framingham (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 01/10/2017, Ultimo Acceso: 14/10/2017. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Estudio_de_Framingham
7) wikipedia.org . Arterioesclerosis (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 06/10/2017, Ultimo Acceso: 14/10/2017. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Arteriosclerosis
8) wikipedia.org . Ateroesclerosis (Wikipedia la enciclopedia Libre). Wikipedia: 2017 (Actualizada: 24/06/2017, Ultimo Acceso: 14/10/2017. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Ateroesclerosis